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PMV – Plano Mestre de Validação

*Por Marcelo Nicolósi
Contribução da Engª. Rita Henriques da PharmaKo

O Plano Mestre de Validação (PMV) - exigido pela Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) através da RDC 210/03 - deve ser detalhado ou apenas apontar os caminhos e prazos das validações? A RDC é eficiente ao explicar o que se exige ou deixa muitas margens à interpretações diferentes? Profissionais que atuam, seja pela própria indústria ou fazendo consultoria sobre o tema, têm opiniões diferentes sobre a necessidade ou não de um maior detalhamento das resoluções, o que implica na confecção do PMV.

DEFINIÇÃO

Luciana Augusti Perez Bonilha é responsável pelo departamento de Garantia de Qualidade, e Wilson Gonçalves da Silva é responsável pelo departamento de embalagem e participa de inspeções de qualidade. Ambos são profissionais da Sandoz, divisão do Grupo Novartis, que atua no segmento de medicamentos genéricos, substâncias biotecnológicas ativas e antiinfecciosas. A planta da Sandoz localizada em Cambé (PR) é especializada em orais sólidos e toda a sua área de fabricação de 15 mil m2 é composta de áreas limpas. Eles relatam a definição da Sandoz para PMV: “diretriz que contempla as estratégias utilizadas para os trabalhos de Validação relacionados à empresa, contemplando planta produtiva local e processos realizados em terceiros”. No PMV, deverão estar contemplados os procedimentos gerais para a execução das atividades de Validação, bem como os prazos estabelecidos para a realização dos trabalhos.

Na Sandoz, o PMV é um documento revisado periodicamente e, devido às necessidades de revalidações periódicas (ou relacionadas à mudanças), não tem duração determinada. Na empresa, os trabalhos de Validação em uma planta farmacêutica não têm prazo final.

“Na Sandoz, temos um PMV global que abrange todas as atividades de Validação existentes na planta, definições e critérios gerais. Os cronogramas de execução das atividades também se encontram no PMV. O detalhamento das atividades pode ser encontrado em procedimentos específicos”, explicam.

Silva e Luciana sugerem que o PMV deve contemplar atividades, considerando prazos passíveis de cumprimento, e considerar os passos de Validação como um diferencial para a planta, no sentido de que podem auxiliar no bom andamento dos processos. “Deve ser um documento-base para todos os demais utilizados nas atividades específicas (protocolos e relatórios de Validação), de fácil entendimento e consulta”, acrescentam.

Celso Antunes Viviani, Analista de Qualidade Sênior da Johnson & Johnson, indústria com sede em São José dos Campos (SP), que produz medicamentos, preservativos, cosméticos e produtos de higiene, define o PMV como um contrato entre os diferentes setores da empresa. Ele explica que há empresas que fazem um PMV que abrange tudo, desde a produção até a Validação dos métodos e testes. “Mas isso não é necessário, é possível fazer um PMV para limpeza, outro para o sistema computadorizado, outro para o processo e assim por diante”. O analista lembra que o PMV precisa ser refeito somente quando houver modificações nos procedimentos e processos que já não estariam compatíveis com o que se está produzindo.

A Anvisa editou a Portaria 348 para cosméticos, a RDC 59 para medical device e a RDC 210 para medicamentos: “não são todas que exigem PMV, mas quem entra nesse universo descobre que é bom tê-lo. É um contrato com as diferentes partes que se entendem como e quando realizar as diferentes atividades para Validação, incluindo a engenharia, a qualidade, a fábrica, a pesquisa e laboratórios.”

Para o Analista de Qualidade, o maior desafio para a implantação de um PMV é atingir a sintonia entre os envolvidos e cronograma: “a produção, em geral, quer rapidez, mas é necessário desenvolver as validações, então é preciso que se chegue a um consenso, estabelecendo-se prioridades”. E para isso, o grande debate hoje é o estabelecimento de pontos críticos do processo, onde a Validação é obrigatória. Alguns processos têm muitos subprocessos, o que torna inviável a Validação de tudo e, portanto, selecionar quais devem sofrer Validação através de uma competente análise de riscos e determinação de pontos críticos é fundamental, segundo Viviani, que conclui: “é tudo uma questão daquilo que você coloca no papel. Se aquilo que você coloca no papel é aquilo que você pensou no PMV, então é o que terá de ser feito. Normalmente, o PMV é um documento muito enxuto, de poucas páginas, em que se deve fazer constar o que é importante e genérico e deixar os detalhes para os procedimentos”.

Luiz Alberto da Rocha Torres, engenheiro de segurança do trabalho, estratégia e gestão empresarial, diretor técnico da Engenews Engenharia Farmacêutica, com experiência em documentação para obtenção do certificado de BPF pelas empresas farmacêuticas, afirma que o PMV nada mais é do que o planejamento minucioso dos passos que a empresa pretende seguir para garantir que todos os seus processos sejam validados, dentro de um determinado prazo, prevendo ainda a realização das revalidações das validações. Pela complexidade das ações envolvidas na elaboração do P M V.


A ESTRUTURA DO PMV

O Plano Mestre de Validação é um documento que descreve, para um projeto ou área, metas, ações, meios e os métodos necessários para verificar a integridade da cadeia de produção e que ela responde às exigências regulamentares.

Estrutura de Documentação

O primeiro passo da Validação é definir as estratégias e conceitos a serem adotados pela Empresa em termos de Validação. Normalmente denominamos este documento de Políticas e Diretrizes (Policies & Guidelines) de Validação.

Uma vez as políticas definidas, inicia-se o trabalho do desenvolvimento do Plano Mestre de Validação ou Planos de Validação. Não necessariamente existe a necessidade da Elaboração dos Planos de Validação por equipamento, porém, algumas empresas adotam este conceito, conforme mostrado na estrutura 1.

Caso as empresas não tenham o documento Políticas e Diretrizes de Validação, os conceitos e diretrizes devem ser estabelecidos no Plano Mestre de Validação.

A estrutura 2 mostra outra forma de estrutura de Validação.

Ambas estruturas são aceitas em auditorias nacionais e internacionais.

O conteúdo deste plano pode ser assim subdividido:

- Compromisso: A primeira fase do plano é marcada pelo compromisso da diretoria em executar as tarefas e atividades relativas à Validação. Este compromisso será assinado pela diretoria.

- Objetivo: Definição do Objetivo de Elaboração do Plano Mestre de Validação

- Documentos de Referência: O passo seguinte do plano de Validação será escrever uma introdução descrevendo quais os regulamentos a serem seguidos e quais as necessidades da empresa em termos de Validação, utilizando-se como base as “Polices & Guidelines“ existentes de cada empresa

- Descrição da Planta: Em uma outra seção serão descritas as áreas de manipulação, levantando-se os processos e produtos existentes, capacidade anual de produção, tamanho de lotes, nível de automação da planta e outras informações necessárias à realização deste plano.

- Inclusões de Escopo: Definição dos itens que serão qualificados e validados

- Exclusões de Validação: Justificativas dos itens que não serão incluídos no programa de Validação.

- Estratégia de Validação: No Plano Mestre de Validação será descrita a estratégia de Validação a ser utilizada pela empresa para todas as tarefas a serem realizadas; tais como:

a) Sistema de rastreabilidade para referências e revisões;

b) Treinamentos necessários para o programa de Validação;

a) Tipo de Validação definido para cada sistema ou processo;

d) Estrutura organizacional das atividades de Validação;

e) Deverá ser elaborada uma planilha de atividades levando-se em conta o tempo que será despendido para cada uma das tarefas e atividades listadas;

f) Esta seção deve quantificar as tarefas de Validação e documentações que são necessárias para poder afirmar, com prova documentada, que os sistemas e processos estão validados.

- Serão também descritos os documentos a serem submetidos a uma gestão de modificações e, de uma maneira breve, o método e procedimentos a serem usados;

- Deverá ser anexado ao Plano um organograma da empresa, definindo-se o Comitê de Validação com os cargos e capacitação técnica das pessoas que estiverem envolvidas no desenvolvimento do Plano Mestre de Validação;

- Deverá existir uma seção específica onde serão definidos os termos usuais aplicados à Validação. Esta seção será denominada Glossário;

- Para finalizar esse documento, as diversas atividades deverão ser planejadas através de um cronograma que permitirá visualizar facilmente a ordem prevista para atividade, os tempos envolvidos e os responsáveis para cada atividade.

Fonte: Viviane Aragão - Diretora Operacional da Pharmaplan do Brasil Ltda. e especialista na área de Validação




P M V

P M V plano e das próprias atividades de Validação, é fundamental para Torres que a coordenação de todos os trabalhos seja feita por profissional(is) experiente(s) e que a empresa propicie os meios necessários para a realização dos trabalhos.

Elaborar um roteiro de PMV, segundo Torres, é uma tarefa árdua: “não é fácil exemplificar um Plano Mestre de Validação, visto envolver uma grande quantidade de ações. Cada empresa possui suas características próprias, possui suas linhas de produção específicas, compostas de equipamentos específicos, possui suas políticas internas e procedimentos; por isso, o PMV deve ser único para cada empresa, pois devem ser considerados cada atividade, cada linha de produção, cada equipamento e cada produto”.

Rita Henriques, engenheira química com experiência em projetos farmacêuticos, sócia da PharmaKo Consultoria, explica que o PMV contempla as qualificações de equipamentos e sistemas e validações de processos e metodologias analíticas. A qualificação, define Rita, consiste de um conjunto de atividades que estabelece, sob condições predefinidas, que o equipamento, o sistema ou a instalação preenchem os requisitos mínimos para o fim a que se destinam, ou seja, a produção de fármacos, e a Validação consiste em documentar que os equipamentos, sistemas, instalações, procedimentos e processos estão atestados quanto à sua capacidade de produção dentro dos parâmetros preestabelecidos. O conjunto de validações de uma planta contempla as validações de processos, limpeza, sistemas informatizados e metodologias analíticas.

Rita conclui que o PMV é importante para definir as diretrizes do processo da qualificação final, porém ele não deve engessá-lo: “o Plano Mestre contempla as diretrizes que devem ser seguidas pelo projeto, possibilitando a adoção de soluções alternativas que promovam a melhoria dos processos sem alterar a qualidade almejada”.

O consultor Afonso Mendes, da Result Consultoria, reforça que a Validação é parte integrante da Garantia de Qualidade e envolve o estudo sistemático das instalações, sistemas e processos com o objetivo de determinar que os mesmos desempenham suas funções de forma adequada e consistente, conforme especificado, e que são responsabilidades do comitê de Validação:

- Desenvolver o programa de Validação, definir as prioridades e prover os recursos necessários para o cumprimento do programa.

- Avaliar problemas detectados em lotes de produtos validados para eventuais correções.

- Acompanhar o andamento do cronograma de Validação podendo redefinir ou executar ajustes quando necessário.

Dentro desse contexto, o consultor afirma que o PMV define as diretrizes, funções envolvidas e prazos para a realização de todas as atividades envolvidas nos processos de Validação de uma empresa e, de acordo com a RDC 210, deve conter, no mínimo, os seguintes tópicos:

- Objetivo (e os requisitos prévios).

- Apresentação da totalidade dos processos e subprocessos, fluxograma, pontos críticos e riscos.

- Estrutura organizacional das atividades de Validação

- Motivo para inclusão ou exclusão de determinada Validação.

- Sistema de rastreabilidade para referencias e revisões.

- Treinamentos necessários para o programa de Validação.

- Tipo de Validação definido para cada sistema ou processo.

- Planejamento e cronograma das atividades a serem realizadas.

- Referência cruzada a outros documentos.

Mendes também lembra que o PMV deve fazer referências a: Validação de processos, Validação de limpeza, Metodologia analítica e Utilidades.

Davison José Rabecchi, diretor da Tep Engenharia e da Solufarma do Brasil, relata que o que tem percebido quanto a dúvidas sobre o PMV na indústria é que os profissionais da área esquecem do produto o qual deverá ter seu processo de fabricação validado: “algumas vezes identificamos uma maior preocupação com o aspecto construtivo e do ambiente de fabricação e não com a identificação de vetores que promovam o desvio da Garantia da Qualidade do produto, em seu ciclo produtivo da matéria-prima ao produto final no mercado”.

O PMV, segundo Rabecchi, deve nortear e instruir o ciclo de fabricação, de forma que todas as estações de trabalho da cadeia produtiva consigam manter as variáveis que possam interferir na qualidade do que se produz, dentro de parâmetros preestabelecidos que o produto requeira: “Devemos gerar as especificações do que se quer produzir, que vão nortear a qualidade da tecnologia de fabricação”.

Além disso, o engenheiro alerta que tem se deparado com uma documentação extremamente volumosa e detalhista e que, repete enfaticamente, esquece do que o produto exige para que possa promover uma eficácia terapêutica esperada: “são grandes volumes de protocolos, POPs, relatórios, porém, com conteúdo técnico que, no decorrer da elaboração dos mesmos, começa a desviar e perder o foco dos requisitos do produto. Acredito que para correta elaboração do PMV, um comitê multidisciplinar deveria partir de premissas básicas e, com o decorrer do tempo, durante as revisões, ir refinando e introduzindo um maior número de conceitos técnicos para serem controlados”.

Para ele, uma visão científica e critérios estatísticos, aplicados, sejam na infra-estrutura ou métodos, sempre com visão da cadeia farmacêutica, com certeza resultará em interpretações sobre a qualidade final do produto: “não podemos engessar o famoso jargão Qualidade está em constante evolução”, conclui Rabecchi.

O consultor Ricardo Marinho, da D’Data Consultoria, relata que a RDC 210 determina que se deve fazer Validação e somente informa que deve haver um plano, que é chamado de Plano Mestre de Validação. Para ele, alguns cometem equívocos na elaboração do PMV ao preencherem o documento somente com definições, sem assumir um compromisso com a Validação.


A RESOLUÇÃO RESOLVE?

Para Wilson Silva e Luciana da Sandoz, como toda legislação, a RDC 210 (Leia o Anexo 1 em www.anvisa.gov.br/legis/resol/2003/rdc/210_03rdc.pdf) pode ter pontos passíveis de interpretações errôneas, porém, de maneira geral é clara nos pontos que abrange, principalmente devido ao detalhamento presente no roteiro de inspeção, o qual é de suma importância no fornecimento de subsídios para a estruturação das autoinspeções anuais realizadas na planta. Outro ponto forte da norma apontado por ambos são os critérios de classificação dos itens presentes no roteiro, os quais expõem claramente os riscos potenciais inerentes a cada um deles.

Para Celso Viviani, da Johnson & Johnson, a RDC 210 é clara, pois coloca de maneira firme quais são as finalidades do PMV. Para ele, se a Resolução fosse muito detalhada seria difícil para as empresas com diferentes produtos e, portanto, com diferentes processos, adequarem-se às exigências para a confecção de um PMV: “quanto mais alto hierarquicamente um documento é, mais genérico deve ser e deve incluir, em linhas gerais, o que pode e o que não pode ser feito; a Anvisa, para garantir o cumprimento da Resolução, teve sabedoria de fazer um documento assim”.

Rita Henriques, da PharmaKo, afirma que não considera a RDC 210 totalmente clara no momento em que deixa itens que podem ser interpretados. Ela cita alguns itens como exemplos e os comenta:

Item 19.5.2.: “Outros aspectos da produção devem ser validados, incluindo as utilidades (água, ar, nitrogênio, energia elétrica, etc.) além das operações de suporte, como limpeza e sanitização de equipamentos e instalações.” Rita diz que a RDC exige as Validações, mas não especifica parâmetros e nem limites.

Item 19.4.3: "apresenta a possibilidade de realizar a chamada Validação retrospectiva, que consiste na Validação de sistemas e processos em uso desde que estes satisfaçam os requisitos de desempenho, utilizando-se para isso registros históricos e assumindo a inalterabilidade desses processos mesmo após determinado tempo." Para Rita, na prática, as Vigilâncias Sanitárias solicitam comprovação dessa afirmação, tornando extremamente difícil o processo de Validação retrospectiva.

Rita afirma ainda que é muito difícil solucionar essa falta de clareza: “mas acreditamos que, com uma boa definição dos pontos críticos, àqueles que gerem dúvidas no respectivo Protocolo de Qualificação conforme as exigências do processo em questão, podemos esclarecer essas questões; as diretrizes da RDC devem ser consideradas a partir da concepção do projeto já no seu estudo de viabilidade”.

Já o engenheiro Davison Rabecchi, da Tep Engenharia e da Solufarma, é enfático: “em nossa visão, a RDC é bem clara; o que precisa é existir a vontade política de discuti-la entre os órgãos regulatórios e que os profissionais das indústrias tenham treinamento efetivo de que a RDC existe para garantir a qualidade final do produto”.

*Entrevista publicada na Revista Controle de Contaminação - Edição 97 - Maio 2007 / Autor: Marcelo Nicolósi

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